Menu

Substitutionsterapi

Den specifika terapin för behandling av alfa-1-relaterad lungsjukdom är substitutionsterapi, också benämnd ersättningsbehandling. Substitutionsterapin innebär användning av humant alfa-1-antitrypsin protein (AAT) från friska donatorer för att öka mängden cirkulerande alfa-1 i blodet och i lungan hos alfapatienter med diagnosen emfysem. Terapin genomförs med veckovisa intravenösa infusioner och anses, till dess att annan terapi blir tillgänglig, vara kronisk och livslång.

Medan substitutionsterapi anses vara den enda specifika terapin för alfa-1-relaterad lungsjukdom skall behandlingsplanen för personer med alfa-1 och lungpåverkan också innehålla adekvat antibiotikaterapi, ett immuniseringsprogram som innehåller viral hepatit och influensastammar, reduktion eller eliminering av riskfaktorer i omgivningen, lämplig inhalationsmedicinering, ett träningsprogram och, vid behov, syrgas.

Vad är den terapeutiska målsättningen?

Det grundläggande målet med substitutionsterapi är att öka halten av alfa-1-protein i lungorna. Alfa-1-antitrypsin skyddar lungorna mot nedbrytande effekter av neutrofilt elastas, ett enzym som frigörs av kroppens vita blodkroppar som svar på inflammation eller infektion.

Det slutliga målet är att bromsa eller avbryta nedbrytningen av lungvävnad genom att ersätta bristen på fungerande protein. Denna behandling kan dock inte återskapa förlorad lungfunktion och kan ej ses som ett botemedel. Vissa bevis talar dessutom för att substitutionsterapi kan reducera frekvens och svårighetsgrad av pulmonella exacerbationer (uppblossande skov av lungsjukdomen) och den kan till synes vara en effektiv behandling av den alfa-1-relaterade hudsjukdomen, nekrotiserande pannikulit.

För tillfället tillgänglig terapi

Det finns fyra produkter för ersättningsterapi som är godkända av Food and Drug Administration (FDA) och tillgängliga i USA. Dessutom pågår arbete för att utveckla fler möjliga terapialternativ. De fyra godkända produkterna är Prolastin-C® från Grifols, Aralast NP™ från Baxter Healthcare, Zemaira® från CSL Behring och Glassia® från Kamada Ltd. En produkt med namnet Trypsone® från Grifols är tillgänglig i Spanien och Sverige. Prolastin har marknadsförts sedan 1988 och har en utmärkt säkerhetsdokumentation. Aralast NP och Zemaira introducerades på marknaden i mitten av 2003 och Glassia sent 2010. Var och en av dessa godkändes efter att ha visats vara jämförbara med Prolastin i säkerhetsavseende och i förmåga att öka alfa-1-nivåer i blod och lunga.

Ersättningsbehandling ges normalt av sjukvårdspersonal i hemmet, på läkarmottagning eller annan vårdinrättning.

Alfa-1-patienter kan ibland välja att själva ge sig infusioner efter att ha fått adekvat instruktion av sjukvårdspersonal och med godkännande av sin läkare. I USA kan sjukförsäkringens betalningsregler kan ofta ange var infusionen skall ges . Tabellen ger en kortfattad beskrivning av tillgängliga produkter.

.
Entered market
Marketed by
Recommended dose
Storage
Dilutant (sterile water)
Infusion rate
Infusion time (approximate)
Contraindications
Common side effects
Viral inactivation processes
Number for reporting adverse events
PROLASTIN-C®
February 1988
Grifols
60mg/kg IV weekly
Refrigerated 2-8° C/36–46° F or at temperatures not to exceed 25° C or 77° F. Do not freeze.
20ml for 1000mg vial
0.08 ml/kg per min
15 minutes
Individuals with known selective IgA deficiency with antibodies against IgA
Chills, malaise, headache, rash, hot flush, pruritis (itching)
Solvent detergentNanofiltration
800-520-2807
ARALAST NP™
May 2003
Baxter Healthcare
60mg/kg IV weekly
At temperatures not to exceed 25° C or 77° F. Do not freeze.
25ml 500mg vial50ml 1,000mg vial
0.2 ml/kg per min
15 minutes
Individuals with known selective IgA deficiency (< 15mg/dl) with antibodies against IgA
Headache, somnolence, chills, fever, vasodilation, pruritus, (itching) rash, abnormal vision, chest pain, increased cough, dyspnea
Solvent detergentNanofiltration
888-675-2762
ZEMAIRA®
July 2003
CSL Behring
60mg/kg IV weekly
Up to 25°C or 77°F. Do not freeze.
20ml 1,000mg vial
0.08 ml/kg per min
15 minutes
Individuals with known selective IgA deficiency with antibodies against IgA
Asthenia (weakness) injection site pain, dizziness, headache, paresthesia (abnormal skin sensations) and pruritis (itching)
PasteurizationDual ultra-filtration
800-504-5434
GLASSIA®
October 2010
Baxter Healthcare
60 mg/kg IV weekly
Refrigerated 2-8° C/36–46° F. Do not freeze. Or at room temperature not exceeding 25° C/77° F for up to one month.
None (comes as a liquid ready to use). Volume of product 50ml for 1000mg via
0.2 ml/kg per min
15 minutes
Individuals with known selective IgA deficiency with antibodies against IgA
Headache, dizziness
Solvent detergentNanofiltration
866-GLASSIA

Vem skall få substitutionsterapi och när skall den påbörjas?

Substitutionsterapi ska ges till individer med dokumenterad alfa-1 och emfysem. Det har emellertid förekommit skilda åsikter om lämpligheten att ge substitutionsterapi till de vars lungsjukdom är mycket lätt eller mycket svår.

I vissa forskningsstudier som genomförts efter introduktionen av substitutionsterapi sågs de identifierade fördelarna huvudsakligen i vissa individgrupper. I dessa studier sågs de mest dramatiska effekterna hos de personer vars lungfunktionsnedsättning låg i det medelsvåra området. Detta är inte förvånande eftersom det är svårt att åstadkomma en förbättring av lungfunktionen hos en som i utgångsläget endast är lätt påverkad. Dessutom, tenderar personer med den mest svårartade lungsjukdomen att försämras mycket långsamt och den mycket fina skillnaden i försämringsgrad mellan de som erhåller olika terapiformer är inte lätt att upptäcka.

Vissa inom den medicinska världen har använt dessa resultat som grund för argumentet att endast patienter med en moderat lungsjukdom bör erhålla substitutionsterapi. Men på grund av att denna terapi anses vara preventiv snarare än kurativ, den bromsar snarare än reverserar nedbrytningen av lungvävnad, tycks det logiskt att inleda behandling snarast möjligt efter det att lungsjukdomen har diagnostiserats som alfa-1-relaterad, särskilt om lungsjukdomen förvärras trots eliminering av riskfaktorer som rökning.

Eftersom vi inte vet vilka individer med alfa-1 som kommer att drabbas av lungsjukdom och på grund av att nuvarande metoder för att upptäcka tidig lungsjukdom är bristfälliga, kan det hävdas att alla med alfa-1 bör erhålla substitutionsterapi för att behålla sina lungor så friska som möjligt. Om substitutionsterapin skulle vara fullständigt säker, lätt att administrera, billig, bevisad effektiv och obegränsat tillgänglig skulle den troligen tas av alla med alfa-1.

Olyckligtvis stämmer ingen av dessa förutsättningar överens med verkligheten.

Faktorer att ta ställning till före starten av substitutionsterapi

Före starten av substitutionsterapi bör en patient testas för IgA-brist, ett ärftligt tillstånd som ökar sannolikheten för potentiellt allvarliga allergiska reaktioner mot plasmaprodukter.

AlphaNet rekommenderar att immunisering mot både hepatit A och B bör övervägas för samtliga med alfa-1 för att reducera risken för leverskador. Vaccinationen innefattar en serie av tre injektioner, vanligen administrerade över en sexmånadersperiod. Substitutionsterapi kan inledas utan hänsyn till om och när hepatitvaccin ges.

Finns några biverkningar av substitutionsterapi?

Alfa-1-patienter på samtliga tillgängliga substitutionsterapier har rapporterat en mängd biverkningar även om den övervägande majoriteten av dem inte beskriver några allvarliga problem. Den vanligaste biverkningen är orkeslöshet eller influensaliknande symptom som ofta kvarstår i upp till 24 timmar efter ett infusionstillfälle. Dessa symptom kan ofta reduceras eller elimineras med en långsammare infusionstakt. Vissa alfa-1-patienter har fått symptom som liknar milda allergiska reaktioner: Hudutslag eller nässelfeber, klåda, tryck över bröstet, andnöd och/eller ronki, så kallat ’pip i bröstet’. Många av patienterna kan fortsätta sinsubstitutionsterapi om de före infusionen tar ett antihistamin som Benadryl. Det är sällan som biverkningarna är så svåra att det föranleder en alfa-1-patient att helt avbryta substitutionsterapin.

FDA har, för var och en av de nu tillgängliga substitutionsprodukterna, godkänt dosen 60 mg/kg kroppsvikt en gång per vecka Följaktligen skulle den rekommenderade dosen vara 4 500 mg per vecka för en person som väger 75 kg.

Monitorering av AAT-nivån i blodet rekommenderas ej

Vissa läkare har uppfattningen att man bör monitorera alfa-1-nivåer i blodet och därefter justera medicindosen för att uppnå en viss nivå som de anser skyddar patienten från lungskador. Detta tillvägagångssätt rekommenderas inte för närvarande.

Det potentiella tankefelet bakom ett sådant tillvägagångssätt ligger i att nivåerna av alfa-1 i lungorna efter en längre tids tilläggsterapi tenderar att vara mycket stabilare och jämnare än de nivåer som återfinns i blodet. Rutinmässiga dosjusteringar baserade på blodnivåbestämningar ger därför möjligtvis inte den önskade effekten i lungorna. De dosrekommendationer som godkänts av FDA är baserade på denna insikt om behovet att uppnå en konstant skyddande nivå av alfa-1 i lungorna.

Ingen randomiserad och kontrollerad studie har utvärderat effekten av substitutionsterapi och ingen studie har bestämt optimal dos av substitutionsterapi. Vi föreslår därför att den rekommenderade veckodosen, 60 mg/kg kroppsvikt, skall ges utan bestämning av blodnivå.

Alternativa infussionsregimer

Många alfa-1-patienter och deras läkare har använt alternativa doseringsmönster som inte överensstämmer med de som rekommenderas av FDA. Bland dessa finns dosering varannan vecka med 120 mg/kg, dosering var tredje vecka med 180 mg/kg och dosering en gång i månaden med 250 mg/kg. Medan dessa doseringsmönster har använts i åratal tyder vissa data på att dosering veckovis med 60 mg/kg är effektivast. De flesta läkare med erfarenhet av alfa-1 begränsar användningen av mer utdragna doseringsintervall till patienter med problem som innebär svårigheter att genomföra veckovis dosering. Också hos dessa individer är det klokt att, om nedgången i lungfunktion tycks bestå eller om biverkningar ger problem, överväga veckovis dosering för att se om detta hjälper.

Det är intressant att notera att alfa-1-patienter vars fenotyptest upprepas, vid pågående substitutionsterapi kommer att uppvisa resultatet PiMZ även om deras resultat före terapi var PiZZ. Detta beror på att fenotypbestämningen anger typer av alfa-1-protein i blodet. Vid substitutionsterapi ges normalt PiMM protein till individer som är PiZZ. Fenotyptesten kommer sålunda att avslöja såväl alfa-1-patientens egen alfa-1-fenotyp som den normala fenotyp som erhållits genom substitutionsterapin. Genotypning, i stället för fenotypning skulle behövas för att fastställa en patients underliggande alfa-1-gener om denne samtidigt ges substitutionsterapi.

Alternativa metoder för intravenös substitutionsterapi

Den övervägande majoriteten av alfa-1-patienter som ges substitutionsterapi väljer att ha en enkel IV-kateter eller nål placerad på handen eller i armen när infusionsterapin pågår. Dessa katetrar tolereras väl, är på plats en kort tid och ger minimala komplikationer. Det finns ett antal tillgängliga infusionsanordningar, alla designade för enkel användning och god patientkomfort.

Vissa personer har vener som är svåra att se och svåra att komma åt. En anordning som implanteras under huden, oftast en port kan göra regelbundna infusioner bekvämare.

Dina vener eller en port?

Vad en alfapatient behöver känna till

Vissa alfapatienter väljer, ofta efter anvisning av sin sjukvårdspersonal, en infusionsanordning som placerats under huden. Dessa inkluderar Implanted Vascular Access Device (IVAD) vanligen benämnd port, och olika typer av tunnelkatetrar eller Peripherally Inserted Central Catheters (PICC).

Valet av en IV-metod framför en annan bör vara ett väl genomarbetat och informerat beslut. Att ha en sådan anordning på plats kan göra infusionsprocessen enklare men det kan också innebära en ökad patientrisk.

Försäkra dig om att du fullt ut förstår de moment som ingår i att sätta in och använda var och en av dessa infusionsanordningar när du tar ditt beslut. Det är viktigt att diskutera de risker och fördelar som är förknippade med var och en av dessa administreringsmetoder noggrant med din sjukvårdspersonal och därefter välja den metod som passar bäst för din speciella situation.

Huvudsakliga faktorer att ta hänsyn till

Faktorer att ta hänsyn till vid valet av en implanterad ingång i ett kärl (en port) eller en centralt placerad venkateter:

  • Hur är allmänt status för dina vener? Är de synliga på baksidan av hand och underarm?
  • Är de tillgängliga?
  • Hur ser ditt infusionsprogram ut?
  • Har dina vener tidigare varit svåra att sticka?
  • Har du tidigare haft god erfarenhet av IV-infusioner givna av viss sjukvårdspersonal men dålig erfarenhet av de som getts av annan?
  • Har du informerats om risker och fördelar med olika infusionsmetoder och väger fördelarna tyngre än riskerna?
  • Förstår du tillvägagångssättet när en kanyl sätts in?
  • Har du pratat med andra som använt ett inplanterat device?
  • Avser du att själv ge dig dina infusioner eller att överlåta det till din partner?
  • Förstår du den särskilda skötsel och det underhåll som krävs för portar och centrala katetrar?

Infektioner i port och central kateter

Infektion i en port eller central kateter kan utgöra en stor utmaning för sjukvårdspersonal och för de alfa-1-patienter som ges substitutionsterapi – detta på grund av att tecken och symptom från infektion i en port ofta liknar tecken och symptom från en reaktion på substitutionsterapin i sig.

En infektion kan vara extern, lokaliserad till platsen där en port eller central kateter har placerats, under huden i en ’ficka’, eller längs den sträcka där katetern ligger inlagd. Infektion kan också uppstå i en ports reservoar eller längs väggarna på den kateter som placerats i venen. Bakterier kan också av oaktsamhet komma in i port eller kateter på grund av bristande sterilteknik, otillräcklig desinfektion av huden eller kontaminerad utrustning. Anordningen kan också ta till sig bakterier från andra infektioner i kroppen, vilka kan blomma upp i porten eller katetern. Om en infektion finns närvarande när porten/katetern öppnas och spolas kan en dusch av bakterier spridas in i blodomloppet.

Viktiga tecken på infektion inkluderar:

  • Lokal rodnad, svullnad, ömhet och läckage
  • Värk i kroppen
  • Svaghet
  • Skakningar, frossa och/eller feber över 38˚C (101˚ F)
  • Buksmärta
  • Illamående och kräkningar
  • Ökade andningssvårigheter

Många personer antar av misstag att dessa symptom är en reaktion mot deras medicinering. Båda situationerna ger likartade symptom och kan förväxlas med varandra. Även om vissa patienter har biverkningar av sin terapi måste en patient med en inlagd port eller central kateter först överväga och utesluta möjligheten av en infektion innan uppkomsten av en biverkan kan misstänkas.

Åtgärder att vidta om symptom uppkommer efter en infusion och du har en port eller central kateter

Om du har en port eller annan implanterad anordning och upplever problem under eller kort efter en infusion, rapportera detta omedelbart till din sköterska och till din läkare. Kontrollera din temperatur, särskilt om du upplever darrningar eller frossa. Kontakta din doktor om du har feber som överstiger 38˚. Om symptomen är allvarliga, sök akut medicinsk vård.

Din läkare kommer att vilja att provtagning görs för att kontrollera om en infektion uppstått. Diagnosen infektion baseras på resultatet av odlingar på blod, ofta taget från en ven i armen samt från den port eller från annan anordning som du använder.

Om det är dags för en infusion medan du är under infektionsbehandling kan du ändå få din infusion under förutsättning att detta godkänns av din läkare. Det rekommenderas emellertid då att du INTE ANVÄNDER porten vid infusionen. Infusionen bör administreras genom en IV-kateter på din hand eller arm.

Att vara observant på symptom under denna perifera infusion är till hjälp för att avgöra källan till problemen. Om det är en biverkan av medicineringen eller om symptomen är relaterade till infektionen i porten eller den centrala katetern.

Om en infektion är konstaterad kan, beroende på svårigheten av infektionen eller typen av bakterier som är inblandade, intravenös antibiotikabehandling krävas. I vissa fall kan den implanterade anordningen behöva avlägsnas. Om alla blododlingar är negativa krävs ytterligare uppföljning och en undersökning om en eventuell läkemedelsbiverkan skall genomföras.

Förebyggande är den bästa åtgärden

Den bästa åtgärden mot infektion i en port eller annan central kateter är förebyggande. Att förebygga infektion ska prioriteras av alla som har en port eller central kateter samt av den sjukvårdspersonal som hanterar dessa. På grund av att dessa anordningar ger en direkt anknytning från omgivningen till kroppens stora blodådror är en mycket noggrann handtvätt och steril teknik vid alla arbetsmoment essentiellt för att förebygga infektion.

Det är en god idé att begränsa antalet personer som hanterar port eller central kateter – och aldrig tillåta en sjuk person att hantera dem. Generellt rekommenderas att var och en som hanterar dessa portar och katetrar skall bära ansiktsmask. Just av detta skäl tillhandahålls en mask tillsammans med de flesta av dessa anordningar.

Substitutionsterapi, frågor och svar – Q & A

Syftet med substitutionsterapi

Q: Vad är det grundläggande syftet med substitutionsterapi? Vilka resultat kan en person som får substitutionsterapi förvänta sig? Förändras dessa förväntningar beroende på hur allvarlig den underliggande lungsjukdomen är?

A: Avsikten med substitutionsterapin är att ge tillskott till den mängd alfa-1-antitrypsinprotein (AAT) som cirkulerar i blodet och genomströmmar kroppens vävnader hos personer med alfa-1-relaterad lungsjukdom. Även om vissa personer rapporterar att de märker en förbättrad hälsa när de behandlas med substitutionsterapi och vissa data talar för en minskning av antalet luftvägsinfektioner hos individer som behandlas med substitutionsterapi, är den primära målsättningen med denna terapi att bromsa försämringen av lungfunktion till nära normal och därigenom på lång sikt ge förbättrad livskvalitet och även en förlängd överlevnad.

Alla får en gradvis försämrad lungfunktion under sitt vuxna liv, vare sig de har alfa-1 eller inte. Alfa-1-patienter med lungsjukdom har en snabbare minskning av lungfunktionen än normalpersoner. Om substitutionsterapin ger effekt förväntas den bromsa den ökade nedgången i lungfunktion oavsett hur allvarlig den underliggande lungsjukdomen är.

Hur ofta bör blodnivån av alfa-1 kontrolleras?

Q: Hur ofta bör nivån av alfa-1-protein i blodet kontrolleras?

A: Det är vanligtvis inte nödvändigt att kontrollera alfa-1-proteinnivån mer än en gång under en persons livstid, på samma sätt som det vanligtvis inte är nödvändigt att bestämma en alfa-1-patients fenotyp eller genotyp mer än en gång i livet. Det finns emellertid vissa undantag. När den initiala diagnosen ställs är det rimligt att göra en bekräftande kontroll, företrädesvis på ett referenslaboratorium med erfarenhet av alfa-1-bestämningar.

Vissa personer med ovanliga fenotyper och fastlagd lungsjukdom kan kontrolleras på nytt för att utvärdera om deras basalnivå är oroväckande låg. Kontroll av blodnivån rekommenderas inte efter det att substitutionsterapi har startat. Det är viktigt att veta att fenotyptester inte ger korrekt resultat hos individer som står på substitutionsterapi. Läkare bör inte göra avvikelser från rekommenderad dosering baserat på erhållna blodnivåer av AAT.

Varför ”alfadoktorer” testar för IgA-brist

Q: Vad är sambandet mellan substitutionsterapi och IgA-brist

A: IgA-brist är en av de vanligaste ärftliga immunbristerna. Liksom alfa-1 kan IgA-brist associeras med symptom från lungan och allergiska symptom. Personer med någon av dessa tillstånd (IgA-brist eller alfa-1) kan ha ett normalt friskt liv utan att ens känna till att de har ett av dessa tillstånd.

Alfapatienter som är på väg att inleda substitutionsterapi bör testas för IgA-brist på grund av att upprepade infusioner av en produkt utvunnen ur plasma kan orsaka kraftiga allergiska reaktioner hos personer med IgA-brist. Detta beror på den lilla mängd av IgA-protein som finns i var och en av de alfa-1-ampuller som ges vid substitutionsterapin. Alla med ärftlig IgA-brist har cirkulerande antikroppar mot IgA-molekylen och dessa antikroppar kan orsaka en allergisk reaktion när också små mängder av IgA-protein ges intravenöst.

Eftersom substitutionsterapi endast ges till patienter med lungsjukdom orsakad av alfa-1, är det svårt att veta om de med IgA-brist har kraftigare lungproblem än de utan. Det är logiskt att anta att så är fallet. Både alfa-1- och IgA-brist kan, när de orsakar problem, leda till upprepade luftvägsinfektioner och bronkiektasier, och det kan mycket väl uppstå vissa ytterligare effekter av att ha båda.

Användbara länkar

American Thoracic Society och European Respiratory Society har etablerat riktlinjer för test och behandling av alfa-1-antitrypsinbrist. The American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine publicerade dessa riktlinjer år 2003. Dessa riktlinjer finns endast tillgängliga på engelska. Se the ATS/ERS Standards Document

Alfa-1-stiftelsen har en webbsida om tillgång till och kompensation för subtitutionsterapi: Access and Reimbursement for augmentation therapy.

Alfa-1-stiftelsen har publicerat en pressrelease som svar på en översiktsartikel publicerad av Cocrane Library som avråder från att använda substitutionsterapi med alfa-1. Notera att denna information endast är tillgänglig på engelska. Läs svaret.